TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL INSOMNIO

Introducción

El tratamiento del insomnio debe ser etiológico. Se utilizan técnicas no farmacológicas y sustancias hipnóticas. El principio general es realizar un abordaje comportamental y utilizar los medicamentos hipnóticos cuando es necesario. Primero hay que identificar cuales son las causas del insomnio. En la actualidad se describen alrededor de 42 causas.

Tratamiento no farmacológico del insomnio

Las técnicas conductuales lideran el campo del tratamiento no farmacológico del insomnio, el control de estímulos, intención paradojal, restricción del sueño, relajación muscular, biofeedback y reglas de higiene de sueño (1, 2)

El control de estímulos consiste en establecer con el paciente un horario fijo para levantarse y otro para acostarse. Los estímulos ambientales deben estar disminuidos, procurar poco ruido, retirar el televisor y el teléfono de la habitación. Se necesita que el paciente empiece a asociar la cama con el hecho de dormir. Evitar que la habitación y la cama se conviertan en oficina donde el paciente hace todo tipo de actividades como atender visitas, desayunar, navegar por Internet y ver televisión. Esto hace que la persona no pueda dormir cronificando el insomnio (3).

Otras técnicas usadas son la relajación muscular, la práctica del yoga, la sofrología, la autohipnosis, la acupuntura y otras técnicas cognoscitivas para modificar ideas erróneas o falsas respecto al dormir (1-5). Las reglas de higiene del sueño se utilizan en todos los pacientes insomnes. Se debe considerar cada una de estas normas en los pacientes y en cada cita ir acordando cual se va a poner en práctica, realizando un chequeo del cumplimiento con el mismo paciente. En pacientes cuya etiología es la apnea obstructiva de sueño se utilizan mascarillas de presión positiva continua tipo CPAP, en dos niveles de presión tipo BiPAP o autoregulable tipo AutoCPAP y en pacientes con alteraciones del ritmo circadiano se puede utilizar la melatonina, la luminoterapia o la cronoterapia (6).

Tratamiento farmacológico del insomnio

Los hipnóticos son sustancias que ayudan a dormir, inducen y/o mantienen el sueño. En ocasiones se confunde el concepto de hipnótico con sedante. El sedante es una droga que sirve para controlar la actividad motora, tranquilizando al individuo que la ingiere. La mayoría de los sedantes tienen además efecto hipnótico. Los hipnóticos producen sueño y actúan sobre el complejo GABA - A - Canal de Cloro y los más específicos a nivel de los receptores omega uno. Estos receptores, recientemente clasificados, se descubrieron hace pocos años y se denominan receptores omega 1, 2 y 3 y las sustancias que actúan a dicho nivel se conocen como agonistas de los receptores benzodiacepínicos o mejor agonistas de los receptores omega (7-9).

El Receptor GABA - A - Canal de Cl - Omega

Es un gran complejo macromolecular donde actúan numerosas sustancias psicotrópicas. Vea figura No. 1. Allí actúa el alcohol etílico, los barbitúricos, los anticonvulsivantes, las benzodiacepinas (BZD), las ciclopirrolonas, las imidazopiridinas, las pirazonpirazolonas y otras. Los receptores GABA - A tienen canales iónicos como acoples compuerta que controlan el flujo de Cl a través de la membrana celular. Existen varios sitios moduladores de las uniones como los sitios omega. El mecanismo de acción de los hipnóticos consiste en ligarse a receptores específicos denominados inicialmente benzodiacepínicos y posteriormente llamados receptores tipo omega, los cuales se encuentran ampliamente difundidos en todo el SNC. Estos receptores hacen parte del gran complejo macromolecular GABA - A - Canal de Cloro. Las BZD por ejemplo, al ligarse a los receptores omega, producen una apertura del canal de Cloro, permitiendo la hiperpolarización de la membrana de las neuronas postsinápticas y desencadenando el sistema de segundos y terceros mensajeros (7-9). Vea tabla No 1.

Figura 1. Receptor GABA A – Canal Cl - Omega.

Las primeras drogas utilizadas para el insomnio fueron barbitúricos como el secobarbital, amobarbital y el pentobarbital, con buenos resultados. Los barbitúricos tienen acción directa sobre el canal de cloro. Aparece luego el hidrato de cloral, la glutetimida, los derivados de la piperidina y más tarde las BZD. Las primeras en salir al mercado fueron el clordiazepóxido, el diazepam y el flurazepam. Su eficacia se medía por los reportes del paciente (10).

Las BZD son agonistas GABA, se acoplan a los receptores benzodiazepínicos inespecíficamente. Causan efectos como sedación, alteraciones de la memoria, sueño, ataxia, etc. La diferencia radica en la farmacocinética y en la farmacodinamia de cada compuesto. Hay que tener en mente la absorción, la distribución, la excreción y la eliminación renal para una buena formulación. Las BZD hipnóticas más utilizadas en Estados Unidos fueron el triazolam, temazepam, quazepam y estazolam (11,12).

Tabla 1. Mecanismo de acción de los hipnóticos.

Clasificación de los hipnóticos

Se pueden clasificar según la época de aparición histórica. Existen a la fecha tres generaciones de hipnóticos. También se clasifican según las características químicas. De acuerdo con la primera clasificación se tienen hipnóticos de primera generación que ya no se usan. Las BZD, hipnóticos de segunda generación y que se siguen utilizando bastante. El Triazolam durante varias décadas fue el hipnótico más formulado en los Estados Unidos (12). En los últimos años aparecen nuevas familias químicas con propiedades hipnóticas, son los llamados hipnóticos de tercera generación, modernos o hipnoselectivos. Existen también otras sustancias sedantes e hipnóticos como son algunos antidepresivos usados con acierto cuando se escoge bien su indicación. Vea Tabla No 2

Elección y Buen Uso del Hipnótico

Nunca se debe usar un hipnótico como terapia única. Se utiliza por un período corto de tiempo que en el caso de las BZD no debe ser mayor de 4 semanas (13). La dosis debe ser la mínima eficaz. Debe ingerirse la medicación solamente un cuarto de hora antes de acostarse. La elección de un hipnótico depende de múltiples variables. En la actualidad no se usan los barbitúricos por sus efectos colaterales poco tolerables. Algunos autores recomiendan aún el uso del Hidrato de Cloral, sin embargo, presenta efectos colaterales peligrosos si se compara con los nuevos hipnóticos. Utilice hipnóticos de tercera generación (Zolpidem, Zopiclona o Zaleplon) como primera elección por ser seguros, con pocos efectos colaterales y preservar la arquitectura del sueño (14-16). Los de segunda generación de la clase de las BZD se consideran actualmente como de segunda elección, por sus efectos colaterales dañinos como la dependencia física, abstinencia e insomnio de rebote (13). Los otros medicamentos hipnóticos como los Antidepresivos Sedantes con efectos hipnóticos (Trazodone, Doxepina, Nefazodone, Mianserina, Mirtazapina) tienen indicaciones precisas, principalmente en pacientes depresivos o ansiosos con insomnio de difícil manejo (17-21).Vea Tabla No 3.

HIPNOTICOS DE PRIMERA GENERACIÓN

Fueron sintetizados en 1912. Si se comparan los barbitúricos con las BZD, obviamente que los primeros no tienen ninguna ventaja hoy en día. Las BZD representaron un gran salto en el manejo sintomático del insomnio. Los barbitúricos se usaron como hipnóticos hace ya bastante tiempo y hoy en día ya no se usan con tal indicación. Fueron reemplazados por las BZD hipnóticas. Presentaban numerosos efectos secundarios, adicción, cambios en el sueño MOR, tolerancia, abstinencia parcial y completa, etc.

HIPNOTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN Benzodiazepinas

Desde 1960 con la aparición del clordiazepóxido comienza el uso extenso de estos medicamentos. Las BZD son agonistas del receptor de BZD tipo BZD (w). Se conocen como ansiolíticos, agentes antiansiosos o tranquilizantes menores. Son clasificadas como sedantes e hipnóticos. Las BZD son sustancias bastante seguras si se usan con buen juicio clínico. Para su manejo adecuado se debe conocer la vida media de cada una de las BZD hipnóticas (22-24).

Se clasifican en las que tienen vida media ultracorta, corta, media y larga. Para el manejo del insomnio se requiere un hipnótico que le permita al paciente al día siguiente conducir su vehículo, manipular maquinaria peligrosa, trabajar o estudiar. Así las BZD de vida media larga van a producir somnolencia asociada con alta accidentabilidad. Existen dos grupos de sustancias que actúan sobre el Receptor Benzodiazepínico (w): las agonistas y antagonistas. Las BZD tienen un sitio común de acción sobre el complejo GABA - A. Este tiene un lugar de acción para el GABA, otro para las BZD (w) y un canal iónico para el cloro. Las BZD mejoran la actividad GABA - A. Las BZD tienen efectos sobre los 3 receptores omega (w): BZD3 (w3): ansiolítica-sedante, BZD2 (w2): miorrelajante - anticonvulsivante y BZD1 (w1): hipnótico. Existe el flumazenil un antagonista del receptor BZD (w) utilizado para revertir las sobredosis o intoxicaciones por BZD (10). La dosis recomendada es de 0.2 mg IV en 30 segundos, si no hay recuperación hasta 3 mg. La mayoría de pacientes responde entre 1 a 3 mg.

Las BZD tienen numerosas indicaciones terapéuticas. Actúan como anestésicos, relajantes musculares, anticonvulsivantes, ansiolíticos, en trastornos afectivos, en la abstinencia alcohólica como el delirium tremens, en acatisia y diskinesia tardía. Se usan como sedantes e hipnóticos, porque tienen un alto índice terapéutico y un potencial de abuso menor que los barbitúricos. Los efectos farmacológicos de las BZD dependen de la vida media y de la potencia de las mismas (24-26).

Química, Farmacocinesia y Farmacodinamia de las BZD

Las BZD poseen un núcleo que consiste en un anillo de benceno fusionado a un anillo diazepínico de siete lados. Las más importantes tienen otro anillo de benceno en posición 5 del anillo diazepínico. Se clasifican según las sustituciones que se realicen sobre el anillo diazepínico.

Se absorben completamente sin cambios en el tracto gastrointestinal. Las siguientes BZD: diazepam, lorazepam, alprazolam, triazolam y estazolam son velozmente absorbidas. Su acción ansiolítica es bastante rápida. La vida media de las BZD es diversa y se pueden clasificar de acuerdo con ésta. Las diferencias clínicas dependen de la farmacocinecia: absorción, metabolismo y vida media.

Las BZD se ligan a un sitio específico del receptor GABA - A aumentando la afinidad de este por el GABA. Esto lleva a una activación sostenida del canal iónico, incrementando el paso de cloro a la neurona. Los efectos colaterales y farmacológicos dependen de la acción ejercida sobre los diferentes tipos de receptores BZD (w1, w2 y w3). El Quazepam y Halazepam, por ejemplo, son más afines por los receptores w1, tienen menos efectos adversos de tipo cognoscitivo y son hipnóticos específicos.

Precauciones y Efectos Adversos

El más común es la somnolencia en 10% de los pacientes. Mareos (1%) y ataxia (2%). Los efectos adversos más serios ocurren cuando se asocia su consumo con el alcohol etílico. Producen también deterioro cognoscitivo y amnesia anterógrada principalmente. En ocasiones se puede observar un efecto paradójico principalmente en pacientes con delirium, demencia y en ancianos. Se debe tener cuidado con ancianos y pacientes con hepatopatías, enfermedad pulmonar y apnea del sueño. Usar con cuidado en adictos, trastornos cognoscitivos, enfermedad renal, hepatopatías, porfiria, depresión del SNC, miastenia gravis y embarazo (13, 24, 25, 27).

Los efectos secundarios son somnolencia, sedación, fatiga, disminución de las funciones intelectuales, vértigo, disartria, ataxia, depresión, síndrome de abstinencia, tolerancia, disminución de la respuesta al CO2 y amnesia antérograda. Existen problemas ligados al uso crónico como el insomnio de rebote durante la abstinencia y por inducir una dependencia. Kales describió el insomnio de rebote como: "Un empeoramiento marcado del insomnio luego de haber suspendido abruptamente el consumo de ciertas benzodiacepinas" (23). Los determinantes del insomnio de rebote son la dosis, la vida media, la duración de la administración y las diferencias individuales. Se debe tener precaución al indicar BZD en pacientes con antecedentes de consumo excesivo de alcohol, cuando existe necesidad de estar alerta durante el día, en ancianos con historia de ronquido crónico, cuando se usan drogas que potencien sus efectos y en personas con ocupaciones peligrosas.

Contraindicaciones Tolerancia, Dependencia y Abstinencia

Las BZD tienen contraindicaciones absolutas en pacientes con apnea obstructiva del sueño (peligroso), pseudoinsomnio y "dormilones breves", embarazo y lactancia, tienen alto riesgo en personas con tendencias suicidas y de adicción. Las contraindicaciones relativas son la insuficiencia hepática, renal y pulmonar

En general, la abstinencia no se presenta durante el primer mes de tratamiento. Se precipita más con las BZD de vida media corta y puede ocurrir hasta dos semanas después del tratamiento. El alprazolam es el más comprometido en abstinencia (13, 26).

Sobredosis e interacciones

La sobredosis tiene pronóstico favorable. Se presenta con depresión respiratoria, coma, convulsiones y muerte. Si se asocia con alcohol etílico y/o antidepresivos aumenta la letalidad. La disponibilidad del flumazenil en las salas de urgencias facilita el manejo. Presentan interacciones con cimetidina, disulfiram, eritromicina, fluoxetina, isoniazida, estrógenos, antiácidos, alimentos, fenitoina, digoxina, sedantes, carbonato de litio y antipsicóticos.

Dosis y Administración

Se debe decidir cuidadosamente el uso en insomnes. Comenzar con dosis bajas. Instruir al paciente sobre los riesgos. Reevaluar la indicación semanalmente. La duración del tratamiento no debe ser mayor a cuatro semanas. La suspensión de la terapia deberá ser gradual. El 90% de los pacientes experimentan abstinencia. Se recomienda retirar el 25% de la dosis total alcanzada cada semana. En ocasiones se deben sustituir las de vida media corta por una más larga como clonazepam o bromazepan, luego disminuirla gradualmente y al tiempo instaurar un antidepresivo sedante. Las BZD mas potentes son alprazolam, lorazepam, triazolam, estazolam y clonazepam (26).

Las BZD recomendadas por su efecto hipnótico son las de vida media ultracorta y corta y que tengan alguna especificidad por los receptoresw1 , como el triazolam, flurazepam, temazepam, quazepam, estazolam, nitrazepam, quetazolam y midazolam. Las BZD hipnóticas de vida media ultracorta y corta se deben utilizar un cuarto de hora antes de acostarse. El paciente debe tomar la medicación sin estar en la cama.Vea Tabla No 4.

Efectos de las BZD sobre los parámetros del sueño

Producen una disminución de la latencia del sueño, del número de despertares nocturnos, de la duración de la vigilia por aumento importante del estadio 2, de los estadios S3, S4, MOR y producen mejoría de la calidad subjetiva del sueño.